Trodelvy
Zkrácená informace o léčivém přípravku 
Úvod: Triple negativní nádory prsu (TNBC) jsou molekulárně komplexní a heterogenní podtypy nádorů prsu, charakterizované chybějící expresí receptorů pro estrogen, progesteron a lidský epidermální růstový faktor 2. Jsou spojeny s vyšším rizikem metastáz a návratu onemocnění, i když molekulární mechanismy odpovědné za vznik metastáz zůstávají nejasné. V článku uvádíme poznatky z paralelního sekvenování RNA získané z primárních triple negativních nádorů prsu a zároveň z jejich spárovaných metastáz. Výsledky ukazují na různorodé genetické mechanismy odpovědné za metastazování TNBC a mohou sloužit jako potenciálně ovlivnitelné léčebné cíle.
Shrnutí: Triple negativní nádory prsu (TNBC) tvoří přibližně 15–20 % všech nádorů prsu a přestavují skupinu s jedinečnými molekulárními profily. TNBC je agresivní podtyp nádoru prsu s vysokým rizikem vzniku metastáz a relapsu v porovnání s ostatními molekulárními podtypy. Vysoká heterogenita onemocnění a absence exprese léčebných cílů včetně hormonálních receptorů a receptoru pro lidský epidermální růstový faktor 2 činí léčbu TNBC velmi náročnou. Vysoký podíl případů s rekurentním či metastatickým onemocněním přispívají k vysoké mortalitě spojené s onemocněním nádorem prsu. Proto je nutné porozumět molekulárním mechanismům odpovědným za progresi do metastatického onemocnění a zlepšit přežití pacientů s TNBC. Cílem studie a autorů článku bylo identifikovat geny a cesty regulující progresi TNBC v metastatické onemocnění a srovnat globální genovou expresi mezi primárním tumorem a spárovanými metastatickými lézemi. Porozumění molekulárním změnám spojených s progresí do metastatického onemocnění může pomoci identifikovat potenciální terapeutické cíle u TNBC, na které by se věda mohla zaměřit a které jsou naléhavě potřebné.
I přesto, že triple negativní nádory prsu častěji metastazují a dochází u nich k častějšímu návratu onemocnění, nevíme, které molekulárně genetické mechanismy jsou za to zodpovědné. Aby identifikovali transkripční změny a geny ovlivňující progresi v metastatické onemocnění u TNBC, autoři článku srovnávali transkripční profily primárních a spárovaných metastatických nádorů za použití masivně paralelního RNA sekvenování. Metody: Profilování genové exprese provedli na TNBC nádorech (fixovaných formalinem v parafinových blocích) u pacientů ze 2 kohort: Curych kohorta (n = 31) a Stavanger kohorta (n = 5). Z 31 případů v kohortě Curych mělo 18 případů primární TNBC bez metastáz a u 13 případů byl diagnostikován jak primární tumor, tak metastázy (11 spárovaných primárních a lokoregionálních metastáz). V kohortě Stavanger bylo zahrnuto 5 případů spárovaných primárních a metastatických nádorů TNBC. Byly identifikovány významně odlišně exprimované geny (DEGs) a tyto byly předmětem funkční analýzy. Autoři zkoumali, zda existuje určité překrývání mezi DEGs z obou kohort s genovou signaturou epiteliálního-mesenchymálního-ameboidního přechodu (EMAT). EMAT hraje významnou roli v rovoji invazivity nádorových buněk a metastáz.
Výsledky: V kohortě Curych autoři nalezli 1624 DEGs (odlišně exprimovaných genů) při porovnání primárních a spárovaných metastatických TNBC nádorových lézí. xCell analýza ukázala významně vyšší imunitní skóre pro metastatické léze v porovnání se spárovanými primárními tumory. Dále autoři poukazují na významné zvýšení exprese 3 genů MammaPrintu (HRASLS, TGFB3 a RASSF7) v primárních tumorech, které metastazovaly, v porovnání s tumory, které metastázy nevytvořily. Tyto geny stimulují proliferaci nádorových buněk a jsou zodpovědné za jejich nesmrtelnost. Gen TGFB3 přispívá k agresivnímu fenotypu zvyšováním invazivity, angiogeneze a tvorbou imunosupresivního prostředí. Geny HRASLS a RASSF7 odpovědné za onkogenní trasformaci pomáhají nádorovým buňkám unikat apoptóze, činí buňky soběstačné v dodávání růstových signálů a jsou zodpovědné za rezistenci buněk vůči signálům zastavujícím růst. V kohortě Stavanger autoři našli 818 DEGs (odlišně exprimovaných genů) při porovnání primárních nádorů a spárovaných metastáz. 21 DEGs z kohorty Curych a 14 DEGs z kohorty Stavanger se překrývalo s genovou signaturou EMAT. V obou kohortách byla v primárních tumorech zvýšena exprese genů rodin MMP, FGF a PDGFR v porovnání se spárovanými metastázami. Je známo, že MMP geny přispívají v každém kroku metastatické kaskády nádorů prsu, FGF z buněk přispívá k formaci metastatických lézí in vivo. Vysoká exprese PDGFR u TNBC je spojena s metastatickým postižením lymfatických uzlin a návratem choroby.
Autory použitá xCell analýza k identifikaci rozdílů v imunitním a stromálním profilu primárních nádorů a spárovaných metastáz ukázala významně zvýšenou frekvenci CD8 T buněk, CD4 buněk a efektorových/paměťových CD4 T buněk v metastatických nádorech, z nichž většinu tvořily lokoregionální rekurence v lymfatických uzlinách. Autoři nevylučují možnost, že k vyššímu imunitnímu skóre či DEGs v lokoregionálních metastázách ve srovnání s primárními nádory v kohortě Curych, může přispívat přirozená funkce orgánu s metastázou, v tomto případě tedy lymfatické uzliny.
Závěr: Výsledky ukazují, že mezi primárními TNBC nádory a spárovanými metastázami existují vzory odlišné genové exprese. Nádorové buňky v průběhu kolonizace procházejí biologicky významným transkriptomickým šiftem. Je potřeba dalšího výzkumu k objasnění, zda profily genové exprese asociované s metastazováním mohou sloužit jako terapeutické cíle u TNBC.
Souhrn článku sepsala MUDr. Eva Létalová