Trodelvy
Zkrácená informace o léčivém přípravku 
Zárodečné mutace v genech BRCA1 a BRCA2 podstatně zvyšují riziko vzniku karcinomu prsu, vaječníku a jiných malignit.
Jsou zodpovědné za asi 40 % hereditárních karcinomů prsu a ovarií a přibližně za 5 % všech karcinomů prsu. Oba geny jsou zapojeny do oprav dvojitých zlomů DNA homologní rekombinací a působí jako tumor supresorové geny. Fenotyp karcinomu prsu spojený s mutací BRCA1 genu je nejčastěji triple negativní (TNBC), agresivní subtyp onemocnění spojený s nepříznivou prognózou, zatímco nádory spojené s mutací BRCA2 genu mají podobné rozdělení fenotypů jako sporadické karcinomy prsu. V roce 2018 byly Americkou agenturou pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schváleny inhibitory poly (ADP-ribosy) polymerázy (PARP inhibitory) olaparib a talazoparib pro léčbu HER2 negativního metastatického karcinomu prsu se zárodečnou mutací v genech BRCA1 a 2. Ve studii EMBRACA byl zkoumán efekt talazoparibu, asi 15 % nemocných mělo mozkové metastázy, avšak v době vstupu pacientek do studie musely být již definitivně lokálně ošetřeny. Talazoparib v této studii prokázal srovnatelnou efektivitu v této podskupině nemocných ve srovnání s celou léčenou populací. Olaparib a talazoparib prokázaly u HER2 negativního metastatického karcinomu prsu (HER2- MBC) efektivitu v prodloužení doby do progrese onemocnění (PFS) a zhruba dvojnásobné navýšení dosažených odpovědí na léčbu ve srovnání s chemoterapií dle volby lékaře.
Data týkající se průniku PARP inhibitorů přes hematoencefalickou bariéru jsou konfliktní, pravděpodobně jej podmiňuje lokalizace metastáz a stupeň porušení hematoencefalické bariéry. Cílem studie autorů práce z MD Anderson Cancer Center (MDACC) bylo stanovení incidence mozkových metastáz u pacientek s časným karcinomem prsu a zárodečnou mutací BRCA (gBRCA) a vlivu výskytu mozkových metastáz na přežití pacientek s geneticky podmíněným a sporadickým metastatickým onemocněním.
V retrospektivní práci byl vyhodnocen soubor 473 nemocných s mutací BRCA1 a 318 pacientek s mutací BRCA2, které byly léčeny pro karcinom prsu stadia I–III v letech 2000 až 2017 v MDACC a byly zahrnuty do genetické databáze. Při mediánu sledování 9 let celkem u 76/473 (16,1 %) nemocných s BRCA1 mutací a 42/318 (13,2 %) s BRCA2 mutací došlo ke vzdálené diseminaci onemocnění. Ve 3 letech bylo přežití bez vzdálené recidivy numericky horší u pacientek s mutací BRCA1 (86,7 % proti 94 % onemocnění s mutací BRCA2). Metastázy do mozku byly diagnostikovány u 34/76 (44,7 %) nemocných s mutací BRCA1 a 7/42 (16,7 %) s mutací BRCA2.
Většina BRCA1 pacientek se vzdálenými metastázami měla triple negativní karcinom prsu (77,6%), zatímco gBRCA2 pacientky byly převážně HR+/HER2 negativní (71,4 %). Jako srovnávací skupina pro gBRCA1 triple negativní karcinom prsu sloužila skupina BRCA nemutovaných pacientek se vzdálenou diseminací TNBC. Většina pacientek byla léčena pro primární onemocnění systémovou chemoterapií, většinou založenou na antracyklinech, více než polovina gBRCA1 a nemutovaných pacientek s TNBC podstoupila neoadjuvantní chemoterapii.
Medián času do detekce mozkových metastáz byl podobný u gBRCA1 mutovaných a nemutovaných nemocných s TNBC (2,4 a 2,2 roku) a delší u gBRCA2 mutovaných (5 let). Kumulativní incidence mozkových MTS ve 2 a 5 letech od iniciální diagnózy byla u gBRCA1 mutovaných 17,2 % a 38,8 % ve srovnání s 15,4 % a 33,3 % pro nemutované pacientky s TNBC. Mozkový parenchym byl u gBRCA1 mutovaných ve srovnání s nemutovanými TNBC pacientkami mnohem častějším iniciálním místem vzdálené diseminace [20/76 (26,3 %) vs. 22/182 (12,1 %), p = 0,01]. Solitární MTS do mozku měla shodně asi 1/3 nemocných s gBRCA1 mutací a nemutovaných pacientek s mTNBC, zatímco mnohočetné postižení na iniciální MR mozku bylo častější u gBRCA2 nemocných [6/7 (85,7 %) vs. 13/34 (38,2 %) u gBRCA1 mutovaných vs. 32/65 (49,2 %) nemutovaných mTNBC].
V indikaci jednotlivých léčebných modalit (ozáření celé mozkovny, stereotaktická radioterapie nebo chirurgická resekce) mezi definovanými podskupinami nemocných nebyly pozorovány významné rozdíly. Přítomnost MTS do mozku nepříznivě ovlivňuje celkové přežití (45 nemocných, u kterých byla zjištěna diseminace do mozku v době první recidivy, mělo medián OS 2,5 roku ve srovnání s 3,4 roky u pacientek, které postižení mozku v době první recidivy neměly). V mnohorozměrné analýze byly s vyšším rozvojem MTS do mozku spojeny, triple negativní fenotyp ve srovnání s jinými subtypy karcinomu prsu, a dále předchozí adjuvantní radioterapie pro primární onemocnění (OR 2,3), související s pokročilejším stadiem onemocnění.
Studie odhalila vysokou frekvenci metastáz do CNS u nemocných s karcinomem prsu (BC) a germinálními mutacemi BRCA1 a BRCA2. Ve srovnání s gBRCA1 mutovanými BC a nemutovanými TNBC, onemocnění s germinální mutací BRCA2 genu bylo spojeno s menší incidencí a delším časem do vzniku mozkových metastáz. Mezi pacientkami s karcinomem prsu stadia I–III a gBRCA1 mutací vyvinulo vzdálený relaps onemocnění 76 ze 473 (16 %), z nich 34/76 (44,7 %) mělo mozkové metastázy. U nemocných s BRCA2 mutací byl výskyt nižší, mozkové MTS byly detekovány u 16,7 %. Přežití po detekci MTS do mozku bylo velmi nepříznivé v podskupině gBRCA1 mutovaných a nemutovaných mTNBC (7,8 vs. 6,2 měsíce) ve srovnání s delším přežitím nemocných s gBRCA2 mutací (2,2 roku), avšak interpretace dat je limitována malým počtem pacientek s BRCA2 mutací v souboru (n = 7).
Cílem studie bylo zjistit rizika diseminace do mozku u pacientek s časným karcinomem prsu a gBRCA1 nebo gBRCA2 mutací před érou PARP inhibitorů jako kontext pro studium výskytu rekurencí do CNS a odpovědi na léčbu v současné době, kdy jsou PARP inhibitory využívány v adjuvanci a léčbě metastatického onemocnění. Je zajímavé, že v případě mozkových MTS karcinomu prsu byla popsána u BRCA1/2 nemutovaných tumorů zvýšená nedostatečnost homologní rekombinace. Ve studii, která vyšetřovala molekulární charakteristiky párovaných vzorků primárních tumorů a mozkových MTS, byl pozorován nárůst deficience homologní rekombinace v mozkových metastázách (14/16, 87,5 % vyšetřených vzorků). Mezi nejčastěji zjištěnými alteracemi byly geny, které jsou zapojeny do oprav DNA jako např. BRCA1, BRCA2, MLH1, ATM, CHEK2, BARD1 a RAD51.
Autoři uvádějí hypotézu, že vyšší stupně deficitu homologní rekombinace umožní nádorovým buňkám lépe se adaptovat na mikroprostředí centrálního nervového systému. Bude důležité zjistit, zda např. olaparib snižuje riziko diseminace do CNS podobně, jako snižuje riziko jiné orgánové diseminace.
Studie tak ukazuje na nutnost zlepšení možnosti prevence a léčby mozkových metastáz u pacientek s recidivujícím TNBC, a to jak u nosiček zárodečné mutace BRCA1, tak nemutovaných pacientek, jejichž prognóza v současné době není dobrá.
Souhrn článku sepsala MUDr. Marta Krásenská