Trodelvy
Zkrácená informace o léčivém přípravku 
Genomické a epigenomické změny BRCA predikují adaptivní rezistenci a odpověď na léčbu na bázi platiny u pacientek s TNBC a karcinomem vaječníků
V minulosti bylo opakovaně popsáno, že triple negativní karcinom prsu (TNBC) a karcinom ovaria (OC) s metylací promotoru BRCA1 (BRCA1met) odpovídají hůře na chemoterapii na bázi platinových derivátů (např. karboplatina, cisplatina) ve srovnání s nádory, které nesou mutace v BRCA1 a BRCA2 (BRCAmut), které jsou charakteristické příznivou odpovědí na zmíněnou genotoxickou chemoterapii. Tento fakt byl doposud obtížně vysvětlitelný vzhledem k biologicky ekvivalentní homologní rekombinační deficienci (HRD), kterou vyvolávají tyto zmíněné genetické (BRCAmut) a epigenetické alterace (BRCAmet).
Tato problematika byla v předkládané studii detailně zkoumána za využití podrobných genomických analýz u pacientek s TNBC nebo OC i experimentálně, a to na in vivo modelech, za využití xenograftů získaných od pacientek s TNBC nebo OC, i na in vitro modelech za využití geneticky modifikovaných buněčných linií. Zde bylo prokázáno, že BRCA1met jsou asociovány s horšími výsledky léčby platinovými deriváty u pacientek s TNBC nebo OC. Obdobné výsledky byly zjištěny v provedených experimentech.
Předkládaná práce vysvětluje, že BRCA1 met je funkčně plastický stav v nádorové buňce, který se může relativně rychle měnit po vystavení nádoru chemoterapii. Může tak dojít k obnově exprese BRCA1 a následnému rozvoji rezistence na platinové deriváty. Výsledky klinické, ale i výsledky získané detailním zkoumáním v experimentech ukazují, že expozice platinovým derivátům v nádorových buňkách vede k alelické ztrátě metylace BRCA1 a nárůstu exprese BRCA1. Každý další cyklus chemoterapie tak vede k demetylaci BRCA1 u dalších buněk a postupně dochází k eliminaci BRCA metylovaných buněčných klonů a rozvoji rezistence na léčbu.
Provedené unikátní experimenty odhalily, že tento proces probíhá u xenograftových modelů relativně rychle. Dále byla identifikována specifická transkriptomická signatura u pacientek s TNBC, které dosáhly pCR při neoadjuvantní léčbě založené na platinovém derivátu.
Takto zjištěné overexprimované geny většinou mají vztah k imunitní odpovědi, respective k její regulaci. Když byla následně provedena analýza podskupin dle stavu BRCA, ukázalo se, že významná asociace s dosažením pCR platí pouze pro nádory s nemetylovaným a nemutovaným BRCA genem (v publikaci označeny jako nonBRCA), ale nikoliv pro nádory s BRCAmet.
Na druhou stranu nebyl prokázán žádný aditivní efekt zkoumaného „transkriptomického imunoprofilu“ u pacientek s BRCAmut, kde bylo dosaženo pCR téměř ve všech případech. Tato zjištění poukazují na význam heterogenního prediktivního významu genetických a epigenetických alterací genů BRCA u TNBC a OC.
Souhrn článku sepsal doc. MUDr. Ondřej Fiala, Ph.D.