Trodelvy
Zkrácená informace o léčivém přípravku 
Triple negativní karcinom (TNBC) je nejagresivnějším podtypem karcinomu prsu, onemocnění je charakteristické vysokým rizikem relapsu po primární léčbě a značným metastatickým potenciálem a tvorbou především viscerálních metastáz.
Až doposud byla jedinou léčebnou možností, a to jak u časného, tak i metastatického TNBC, kauzální systémová terapie v podobě chemoterapie. Stávající pokroky v oblasti molekulárně-genetických vyšetření a imunologie však otvírají nové léčebné možnosti. Nejvíce slibnou je kombinace imunoterapie pomocí checkpoint inhibitorů a chemoterapie a terapie s použitím poly (ADP-ribóza) polymeráza inhibitorů (PARP inhibitory), především u pacientek s germinální mutací v genech BRCA1 a BRCA2. Poslední léčebnou modalitou, která se dostává do léčebného algoritmu TNBC, je terapie pomocí konjugátů monoklonálních protilátek a cytostatika.
Díky neustále se prohlubujícím znalostem imunitních mechanismů, které hrají zásadní roli v rozvoji nádorových onemocnění, byly vytvořeny nové protinádorové preparáty, které zásadním způsobem změnily prognózu pacientů s různými typy nádorových onemocnění. Za normálních okolností panuje v organismu rovnováha mezi prozánětlivými a protizánětlivými složkami imunity. U nádorových onemocnění je tato rovnováha porušena, díky čemuž nádorové buňky unikají imunitnímu dohledu a dochází k růstu a progresi nádorového onemocnění. Předpokladem k tomu, aby byla protinádorová terapie efektivní, je dostatečná imunogenicita konkrétního nádorového onemocnění. Jednotlivé podtypy karcinomu prsu jsou různě imunogenní, za nejvíce imunogenní podtyp je považován TNBC. V posledních letech byly vytvořeny tři hlavní koncepty protinádorové imunoterapie. Pasivní imunoterapie, která je založena na monoklonálních protilátkách, které se vážou na specifické antigeny na nádorových buňkách, což následně vede k jejich destrukci imunitním systémem, adoptivní imunoterapie pomocí autologní terapie založené na T-lymfocytech a imunoterapie aktivní, která využívá protinádorových vakcín a checkpoint inhibitorů.
Checkpoint inhibitory ovlivňují klíčové mechanismy protinádorové imunitní odpovědi. Mezi hlavní regulátory protinádorové odpovědi patří CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte associated protein 4) a PD-1 (programmed cell death protein 1). PD-1 je regulační membránový protein, který je exprimován na řadě buněk imunitního systému včetně T-lymfocytů. PD-1 je aktivován pomocí PD-L1 (programmed death-ligand 1), který se nachází na B-lymfocytech, makrofázích a dendritických buňkách. Aktivací PD-1 dochází k utlumení lymfocytární reakce, což vede k utlumení imunitní odpovědi. V případě nádorových buněk se díky zvýšené expresi PD-1 jedná o jeden z nejčastějších mechanismů útlumu protinádorové imunitní odpovědi. Díky ovlivnění interakce mezi PD-1 a PD-L1 pomocí checkpoint inhibitorů dochází k obnově protinádorové imunity za pomoci T-lymfocytů. Míra exprese PD-1/PD-L1 na nádorových buňkách karcinomu prsu je různá, přičemž zvýšená exprese je charakteristická pro nádory SR negativní, HER2+ nebo TNBC, pro nádory vyššího gradu a s vysokou hodnotou proliferačního antigenu Ki-67. Checkpoint inhibitory, které se aktuálně používají v léčbě TNBC, jsou monoklonální anti-PD-1 protilátka pembrolizumab a anti-PD-L1 protilátka atezolizumab.
Pembrolizumab je monoklonální humanizovaná IgG4 kappa anti-PD-1 protilátka, jejíž efektivita byla poprvé potvrzena v rámci klinické studie KEYNOTE-012. Díky slibným výsledkům byly provedeny další studie hodnotící účinnost této protilátky u pacientek s karcinomem prsu (KEYNOTE-012, KEYNOTE-086, KEYNOTE-119, KEYNOTE-150). Registrační studií pro použití pembrolizumabu u pacientek s metastatickým karcinomem prsu byla studie III. fáze KEYNOTE-355, která prokázala benefit přidání pembrolizumabu k chemoterapii (paklitaxel, nab-paklitaxel nebo gemcitabin s karboplatinou) v rámci I. linie léčby TNBC. Benefit byl pozorován u skupiny pacientek s expresí PD-L1 hodnocenou dle kombinovaného prognostického skóre (CPS) vyšší jak 10. Medián přežití bez známek progrese onemocnění (PFS) bylo ve skupině s pembrolizumabem 9,7 měsíce ve srovnání s 5,6 měsíce ve skupině s chemoterapií samotnou. Benefit byl pozorován i v celkovém přežití (OS), pacientky léčené pembrolizumabem žily déle než pacientky léčené chemoterapií samotnou (medián 23 vs. 16,1 měsíců). Pembrolizumab je efektivní také v léčbě časného TNBC v rámci neoadjuvantní terapie, jak prokázala klinická studie KEYNOTE-522. Přidání pembrolizumabu k neoadjuvantní chemoterapii (paklitaxel+karboplatina s následným podáním doxorubicinu / epirubicinu+cyklofosamidu) a následné podání devíti adjuvantních cyklů pembrolizumabu vede k signifikantnímu zvýšení pravděpodobnosti dosažení patologické kompletní remise (pCR) (64,8 % vs. 51,2 %) a zlepšení parametru EFS (event-free survival) bez ohledu na expresi PD-L1.
Atezolizumab je monoklonální humanizovaná IgG1 kappa anti-PD-L1 protilátka, jejíž efektivita byla obdobně jako u pembrolizumabu prokázána v rámci studií časných fází. Registrační studií pro použití atezolizumabu v léčbě metastatického TNBC v rámci I. linie v kombinaci s nab-paklitaxelem byla studie IMpassion 130. Exprese PD-L1 byla v této studii hodnocena pomocí protilátky Ventana SP142, přičemž jako pozitivní byla hodnocena exprese PD-L1 ≥ 1 %. Benefit podání atezolizumabu byl pozorován jak ve smyslu zlepšení PFS (medián 7,2 vs. 5,5 měsíce), tak i OS (benefit 7,5 měsíce). Faktem však je, že obdobný benefit atezolizumabu nebyl dosažen dle výsledků studie IMpassion 131, která kombinovala atezolizumab s paklitaxelem, a to jak ve smyslu PFS, tak i OS. Jednoznačný důvod tohoto výsledku znám není, roli může hrát rozdílná populace oproti studii IMpassion 130, možný imunosupresivní vliv kortikosteroidů standardně používaných jako premedikace při terapii paklitaxelem nebo rozdílné cytostatikum použité do kombinace s atezolizumabem. Několik dalších preparátů je studováno u pacientek s karcinomem prsu (durvalumab, nivolumab, avelumab), avšak žádná z nich není prozatím standardně používána jak v terapii metastatického, tak v terapii časného TNBC.
Jedním z možných způsobů, jak ještě imunoterapii zefektivnit, je její kombinace s cílenou léčbou, např. PARP inhibitory, protože karcinom prsu u pacientek s BRCA1/2 mutací je více imunogenní a je spojen s infiltrací TILs (tumor infiltrující lymfocyty) a vyšší mutační náloží. Studována byla např. kombinace durvalumabu s olaparibem (MEDIOLA) nebo pembrolizumabu s niraparibem (TOPACIO/KEYNOTE-162). Možná kombinace imunoterapie a PARP inhibitoru byla studována i u pacientek s časným TNBC (I-SPY2), kde podání durvalumabu, olaparibu a paklitaxelu vedlo k větší pravděpodobnosti dosažení pCR. Další možností zlepšení léčebných výsledků je kombinace imunoterapie a tyrosinkinázových inhibitorů, k dispozici jsou však prozatím pouze výsledky z preklinických studií a modelů.
V poslední době došlo také k výraznému zlepšení léčebných možností metastatického TNBC pomocí tzv. protinádorových konjugátů, které využívají koncept protilátky, na kterou je vázáno cytostatikum. Díky vazbě na specifické antigeny na povrchu nádorových buněk je cytostatikum doručeno do nádorové tkáně v maximální koncentraci.
Všechny výše zmíněné nové terapeutické možnosti vedou ke zlepšení léčebných výsledků u pacientek s TNBC, a i když dochází k postupnému zlepšování velice špatné prognózy u těchto pacientek, potřeba vývoje dalších nových preparátů, především v oblasti imunoterapie a protinádorových konjugátů, zůstává.
Souhrn článku sepsal MUDr. Miloš Holánek, Ph.D.
Zkrácená informace o léčivém přípravku TRODELVY k dispozici ZDE.