Trodelvy
Zkrácená informace o léčivém přípravku 
Autoři hledali práce týkající se cirkulární RNA, která byla nedávno objevená jako nekódující RNA, která může modulovat genovou expresi cestou kompetice vychytáváním endogenní mikroRNA. Autory zajímala data týkající se cirkulární RNA a triple negativního karcinomu prsu především s ohledem na jeho limitované léčebné ovlivnění a špatnou prognózu.
Funkce proteinů včetně regulace různých biologických procesů je známá již dlouho. Ale teprve nedávno bylo zjištěno, že také RNA nemají pouze „provozní funkce“ (rRNA a tRNA), ale účastní se široké škály procesů, které mohou regulovat. Cirkulární RNA (circRNA) sou řazeny do kategorie nekódujících RNA, které nejsou předlohou pro tvorbu proteinů během translace. CircRNA se od ostatních nekódujících RNA liší především svou specifickou strukturou. Konce těchto molekul jsou spojeny do kruhu kovalentní vazbou. Díky tomu nejsou štěpeny exonukleázami, a proto přetrvávají v organismu 2,5x déle než lineární molekuly RNA. Některé vysoce stabilní circRNA mají poločas rozpadu i delší jak 48 hod. Existuje jich velké množství a jejich exprese se v různých tkáních a za různých okolností liší. Velikost se pohybuje od stovek do tisíců nukleotidů. Liší se také původem. Podle toho, zda obsahují jen introny, exony nebo jejich kombinaci – rozlišujeme exonovou circRNA, exonovo-intronovou circRNAa intronovou circRNA.
Co se týká funkce cirkulární RNA, ta je široká – v rámci regulace biologických procesů buněk. K tomu dochází prostřednictvím jejich interakce s proteiny a jinými typy RNA, nebo také pomocí peptidů, které jsou syntetizovány přímo podle některých circRNA. Různé circRNA jsou součástí vzniku a progrese TNBC a byly klasifikovány jako onkogenní a tumor supresorové cirkulární RNA. Cirkulární RNA působící jako supresor nebo promotor u TNBC mohou tedy ovlivnit procesy jako buněčnou proliferaci, apoptózu, agresivitu nemoci nebo lékovou rezistenci.
Jednou z funkcí některých molekul circRNA je vychytávání miRNA (sponging). Jeho principem je párování miRNA s komplementárními sekvencemi na circRNA, díky tomu circRNA zachytává molekul miRNA. To vede ke zvýšení exprese genů, které by za nepřítomnosti circRNA byly utlumeny mechanismem RNA interference. Např. podle Wanga CircWAC ovlivňují chemorezistenci u TNBC tím, že cílí na miR-142, dochází k upregulaci WWP1 a aktivuje se osa PI3K/AKT. Další nemalé množství circRNA jako ciRS-7 važící se na miR-1299 ovlivňuje špatné klinicko-patologické vlastnosti TNBC.
Jednou z dalších funkcí se jeví modulace genové exprese vazbou na specifické proteiny. Mohou reagovat přímo nebo přes RNA a jejich aktivita se projeví kompeticí a ve výsledku zablokováním efektu proteinu. Jedním z příkladů je CircFoxo3, jehož exprese akceleruje buněčnou apoptózu.
Většina cirkulární RNA je derivována z exonů a je přítomna v plazmě. Tím pádem může být absorbována do ribozomů, kde dojde k translaci na polypeptidy. Bylo prokázáno, že se circRNA chová jako polypeptid nebo protein. Dokáže kódovat proteiny, protože ve studiích bylo prokázáno, že produkce některých proteinů v buňkách vznikla bez přítomnosti miRNA. Tady je příkladem circ-HER2- transkripční varianta, která kóduje protein HER2-103 a circHER2/HER2-103 byl nalezen u části TNBC vzorků.
Cirkulární RNA mohou TNBC působit jako onkogeny, ale i jako tumor-supresorové geny. Příkladem, kdy circRNA funguje jako nádorový promotor, je circPTK2, který zvyšuje vznik a rozvoj TNBC přes osu circPTK2/miR-136/NFIB. CircPRKCI silně zvyšuje proliferaci a migraci in vitro i in vivo vychytáváním miR-545-3p/WBP2 a PI3K/AKT osu. Je jich celá řada stejně jako cirkulární RNA, které působí jako nádorové supresory. Nedávno byl zkoumán circMETTL3 jako nádorový supresor, který navázáním na miR-34c-3p ovlivňuje METTL3 expresi a je příčinou omezené nádorové proliferace a metastazování u triple negativních nádorů.
CircRNA hrají také roli s procesu metastazování, angiogeneze a apoptózy. Pro cyklus nádorové buňky je často typická dezorganizace, důsledkem je obejití stopového bodu a tím dochází k nekontrolovanému růstu buňky. Jeden z vysoce exprimovaných circRNA, který hraje roli v modulaci buněčného cyklu, je circPSMA1. CircPSMA1 se váže na miR-637 a výsledkem je downregulace. Z circRNA ovlivňujících buněčný cyklus je to HSA 0005320, circIFI30, circAGFG1, které mohou zvýšit růst tumoru absorpcí jejich specifických miRNA a ovlivnit proteiny buněčného cyklu. Invazi a metastazování ovlivňují např. circBACH2, circSEPT9,circRAD18 a další, které narušují rovnováhu zvýšením nádorového růstu a poklesem buněčné apoteózy u buněk a tkání TNBC. V angiogenezi hrají roli circDH-DDS a circRPPPH1, které signifikantně podporují abiogenezi. Apoptózu ovlivňují circZEB1, EIF3M, RAD18 a další, které zprostředkují progresi tumorigeneze cestou represe apoptózy. Pomocí některých circRNA lze také stanovit prognózu TNBC, stejně tak lze očekávat ovlivnění i léčebných cílů na základě některých circRNA.
Rozsáhlé review podává ucelený přehled circRNA u triple negativního karcinomu prsu v kontextu jejich mechanismu působení a jejich využití jako léčebného cíle. V budoucnu lze doufat, že circRNA bude možno využít jako diagnostických markerů a léčebných cílů. V současné době se ví, že jsou součástí fyziologických, ale i patologických procesů. Jako regulátory genové expresse jsou circRNA součástí biochemických procesů, jako jsou proliferace, buněčný cyklus, abiogeneze, apoptóza, invaze, metastazování a chemorezistence, což snad bude možno využít u TNBC při stanovení diagnózy, prognózy a jako léčebný cíl. V současné době je ale nejtěžším úkolem zjistit, které z velkého množství cirkulárních RNA jsou nejlepšími biomarkery.
Souhrn článku sepsala MUDr. Markéta Palácová