Dráha YAP řídí mitochondriální redoxní homeostázu k usnadnění progrese rakoviny prsu související s obezitou 

Je prokázáno, že ženy s metabolickými poruchami, zejména obezitou a cukrovkou mají zvýšené riziko rozvoje karcinomu mléčné žlázy. Obezita je také spojena se zvýšeným rizikem recidivy onemocnění, metastazováním a špatnou reakcí na terapii.

Dysregulace hormonů je považována za rizikový faktor pro obezitou zprostředkovanou tumorogenesi nádoru. Zdánlivě paradoxně je obezita spojena se špatnými výsledky i u žen s triple negativními nádory prsu, které jsou hormonálně nezávislé. Toto naznačuje, že tyto regulační mechanismy jsou mnohem složitější. Bylo zjištěno, že dietou indukovaná obezita (DIO) usnadňuje tumorogenesi nádorových buněk u triple negativního karcinomu prsu. Tato dieta vyvolává mechanicky metabolickou závislost na oxidaci mastných kyselin (FAO), která je doprovázena aktivací signální dráhy YAP. Tato dráha řídí mitochondriální redoxní homeostázu prostřednictvím transkripční regulace enzymů souvisejících s antioxidanty, což způsobuje, že nádorové buňky jsou schopny zmenšovat závažnost oxidačního stresu. 

Metabolické přeprogramování na glykolýzu je charakteristickým znakem zhoubného nádorového bujení. Aerobní glykolýza, popisovaná jako Warburgův efekt, je známým mechanismem, kdy nádorové buňky generují energii v aerobním režimu životního prostředí. Kromě aerobní glykolýzy mohou nádorové buňky přijmout různé jiné metabolické dráhy například oxidaci mastných kyselin (FAO). 

Studie uvádějí, že nádorové buňky karcinomu prsu mají tendenci šířit se do prostředí bohatých na adipocyty. Adipocyty predisponují nádorové buňky, ale i buňky v nádorovém mikroprostředí, ke zvýšenému příjmu a obsahu mastných kyselin a k aktivitě jejich oxidace (FAO). Obezita tak remodeluje využití mastných kyselin jak v nádorových buňkách, tak i v buňkách nádorového mikroprostředí k potlačení imunitního protinádorového působení, což je klíčové pro podporu růstu nádoru. Obezita vyvolává metabolické přeprogramování na FAO a mitochondriální oxidativní fosforylaci (OXPHOS), která byla doprovázena aktivací proteinu YAP signalizace. 

V práci byly zkoumány vlivy dietou vyvolané obezity (DIO) na progresi nádoru prsu u myší C57BL/6 krmených stravou s vysokým obsahem tuku (FHD). Po osmi týdnech diety byly implantovány myší buňky triple negativního karcinomu prsu a dále monitorováno a pokračováno v dietě další čtyři týdny. Výsledky ukázaly, že DIO významně podporuje iniciaci a růst nádorových buněk proti myším s nízkotučnou dietou (LFD). Ex vivo část studie poukázala, že agresivní rysy nádoru (invaze, proliferace, nádorové shlukování buněk) bylo podstatně upregulováno u FHD buněk ve srovnání s LHD buňkami (dietou). Nádorové buňky na FHD přednostně využívaly oxidativní fosforylaci. Aby se objasnila energetická závislost mitochondrií nádorových buněk, byly jim podávány inhibitory glykolýzy a výsledky jejich podání ukázaly, že větší inhibice růstu byla u nádorových buněk LFD proti buňkám HFD. V dalším testování probíhala řada dílčích pokusů k analýze ovlivnění dalších různých metabolických intracelulárních pochodů, které podporují závěry tohoto výzkumu.

Nádorové buňky přeprogramovávají metabolismus na aerobní glykolýzu. V závislosti na různých metabolických mikroprostředích však mohou spoléhat na odlišné metabolické dráhy. Tato flexibilita umožňuje nádorovým buňkám využívat energii z různých zdrojů, aby se přizpůsobily měnícím se podmínkám. V této studii pomocí srovnávací analýzy obézních a hubených nádorových tkání bylo zjištěno, že YAP reguluje expresi antioxidačních genů a řídí mitochondriální redoxní homeostázu. Vysoce maligní populace nádorových buněk vykazují metabolický posun od glykolýzy k OXPHOS. Oxidace mastných kyselin se aktivovala cestou YAP a zmírnil se oxidační stres. 

Závěrem lze konstatovat, že obezita cestou metabolického přeprogramování aktivací YAP dráhy snižuje oxidační stres zapojením mitochondriální oxidativní fosforylace a umožňuje tak proliferaci nádorových buněk zejména triple negativního karcinomu prsu. Zároveň, jak dokazuje řada dalších pozorování, je možno dodat, že aktivace YAP dráhy vede sice ke snížení exprese ERalfa, ale zvyšuje rezistenci k hormonální léčbě u hormonálně pozitivních nádorů prsu. Negativní vliv obezity na zhoubné nádorové onemocnění prsu je komplexní a víceetážový.  

Autoři studie poskytují základní informace k porozumění YAP signální dráhy v metabolické adaptaci a zranitelnosti při rozvoji karcinomu prsu vyvolaném obezitou. 

Souhrn článku sepsal MUDr. Milan Brychta