Trodelvy
Zkrácená informace o léčivém přípravku
Jsem odborníkem ve smyslu §2a Zákona č. 40/1995 Sb., o regulaci reklamy, ve znění pozdějších předpisů, čili jsem osobou oprávněnou předepisovat léčivé přípravky nebo osobou oprávněnou vydávat léčivé přípravky.
TNBC
Triple negativní karcinom prsu (TNBC) je heterogenní subtyp, definovaný chybějící expresí estrogenového, progesteronového a HER2 receptoru (receptor 2 pro lidský epidermální růstový faktor).
Jedná se o agresivní formu onemocnění, s relativně nepříznivou prognózou ve srovnání s ostatními subtypy. Ještě před několika roky byla jedinou dostupnou léčbou konvenční chemoterapie s limitovaným klinickým benefitem. Z histopatologického pohledu jde nejčastěji o invazivní duktální karcinom s nízkým stupněm diferenciace, vzácné jsou případy low-grade onemocnění.
Bylo učiněno několik pokusů o definici subtypů TNBC na základě molekulárních charakteristik s cílem poskytnout pro klinickou praxi vodítko pro určení prognózy a doporučení léčby. Poslední klasifikace z roku 2015 (Burstein et al.) dělí TNBC do čtyř subtypů: luminální AR (luminal-androgen receptor, LAR), mezenchymální (MES), basal-like imunosuprimovaný typ (BLIS), basal-like imunoaktivovaný typ (BLIA).
Triple negativní karcinom prsu je charakterizován složitými genomovými alteracemi, nejčastější je somatická mutace TP53, dále řídící (driver) mutace v genech dráhy PI3K/AKT, vysoká chromozomální instabilita a další dle jednotlivých subtypů. Metastatický gBRCA mutovaný TNBC vykazuje zvýšenou citlivost na platinové deriváty (dvojnásobný počet léčebných odpovědí na karboplatinu ve srovnání s docetaxelem ve studii TNT) a na PARP inhibitory.
Olaparib a talazoparib byly schváleny pro léčbu HER2 negativního MBC (metastatického karcinomu prsu) s gBRCA1/2 mutací (na základě výsledků studie EMBRACA a OlympiAD). Olaparib je účinný také u jiných zárodečných mutací genů angažovaných v opravě DNA (zárodečná mutace PALB2 – 82 % parciálních remisí, somatické mutace BRCA1/2).
Olaparib je účinný v adjuvanci (studie OlympiA), kde zlepšoval 3leté přežití bez invazivního onemocnění (3letý iDFS 85,9 % vs. 77,1 %, HR 0,58; p< 0,001) a 3leté přežití bez vzdálené recidivy (3letý distant DFS 87,5 % vs. 80,4 %, p < 0,001). Léčba je dobře tolerována. TNBC je ve srovnání s jinými subtypy BC ideálním cílem pro imunoterapii (vysoká mutační nálož, vysoký stupeň infiltrace T-lymfocyty, vyšší podíl PD-L1 exprese).
Účinná je kombinace s chemoterapií (atezolizumab + nab-paklitaxel ve studii IMpassion130 v podskupině PD-L1 IC+, PFS benefit 2,5 měsíce a dále numericky a klinicky významné, avšak statisticky nesignifikantní prodloužení OS 7,5 měsíce; respektive paklitaxel nebo karboplatina + gemcitabin v kombinaci s pembrolizumabem ve studii Keynote 355 v podskupině PD-L1+, definované jako CPS≥10 při testování protilátkou 22C3, kde bylo dosaženo zlepšení mediánu PFS o 4,1 měsíce a OS). Imunoterapie byla účinná ve třech z pěti studií s neoadjuvantní léčbou (např. KEYNOTE-522, TNBC stádia II-III, pembrolizumab + neoadjuvantní chemoterapie paklitaxel/karboplatina a doxorubicin/cyklofosfamid, následovaná adjuvantní imunoterapií po operaci; léčba zlepšovala procento dosažených kompletních patologických remisí a přežití bez události a má doporučení FDA pro tuto indikaci).
Další skupinou nových léčiv pro mTNBC jsou nové konjugáty protilátka – léčivo (ADC). Jedním z nejvíce inovativních terapeutických agens pro mTNBC je sacituzumab govitekan, komplex protilátky proti TROP-2 receptoru (trophoblast cell surface antigen 2), který je exprimován na povrchu asi 88 % buněk triple negativního karcinomu prsu, ale vzácně na zdravých buňkách, a aktivního metabolitu irinotekanu SN-38, který je silným inhibitorem topoizomerázy 1. Poškození nádorové buňky vede k apoptóze a buněčné smrti. Ve studii fáze III ASCENT bylo 529 pacientek, předléčených nejméně dvěma liniemi chemoterapie, z toho alespoň jednou pro pokročilé onemocnění, randomizováno k podání sacituzumabu govitekanu (SG) nebo chemoterapie dle volby lékaře.
Sacituzumab govitekan signifikantně zlepšoval PFS (5,6 vs. 1,7 měsíce) a přibližně zdvojnásobil celkové přežití (12,1 vs. 6,7 měsíce) ve srovnání s konvenční chemoterapií. Jiným novým komplexem protilátka – léčivo (ADC) je trastuzumab deruxtekan (T-DXd), který je tvořen anti-HER2 monoklonální protilátkou trastuzumabem a chemoterapií, derivátem exatecanu. Trastuzumab deruxtekan je účinný u HER2-low metastatického karcinomu prsu díky tzv. bystander efektu, kdy se uvolněné cytostatikum z HER2+ buňky dostává do jejího okolí a následně také do buněk, které HER2 receptor na svém povrchu nenesou, a indukuje v nich apoptózu.
V klinických studiích fáze II byly testovány antiandrogeny (bicalutamid a enzalutamid), které neprokázaly klinicky významný benefit v monoterapii, testují se kombinace s chemoterapií, PI3K inhibitory, a CDK4/6 inhibitory.
Doposud nejsou k dispozici data pro použití mimo rámec klinické studie. Asi 35 % TNBC má alteraci v dráze PI3K/AKT1/PTEN (aktivační mutace PI3K katalytické podjednotky alfa nebo AKT1, ztráta funkce PTEN). Inaktivace P53 vede k aktivaci dráhy PI3K/AKT/mTOR. V současné době je zkoumána kombinace alpelisib + nab-paklitaxel (OR 59 %, medián PFS 8,7 měsíce, maximální efekt u pacientů s PIK3CA mutací v tumoru nebo ctDNA, PFS 11,9 vs. 7,5 měsíce), capivasertib (pan-AKT inhibitor) + paklitaxel se zlepšením účinnosti v parametrech PFS a OS, a konečně ipatasertib. Ve studiích fáze III je testován capivasertib (CAPItello-290) a alpelisib (EPIK-B3). Dráha MAPK (mitogen-activated protein kinase pathway) hraje významnou roli v iniciaci a progresi nádorového onemocnění, nicméně incidence mutací v rodině RAS a RAF metodou NGS je malá (méně než 2 %). Dráha RAS/MAPK je velmi úzce propojena s ostatními dráhami, zvýšená exprese MAPK byla pozorována u metastického postižení uzlin ve srovnání s primárním tumorem a může tedy hrát významnou roli v procesu metastazování.
Aktivita MEK inhibitorů v experimentu byla nízká, pravděpodobně z důvodu kompenzatorní aktivace alternativních nitrobuněčných drah signální transdukce. Kombinované strategie byly zatíženy vysokou toxicitou.
V aktivním testování je ve studii fáze II binimetinib v kombinaci s avelumabem a lipozomálním doxorubicinem, dále orální CDK7 inhibitor samuraciklib, léčba cílená na epigenetické regulátory. Zlepšení výsledků u pacientek s TNBC je výzvou pro precizní onkologii.
Souhrn článku sepsala MUDr. Marta Krásenská
Zkrácená informace o léčivém přípravku TRODELVY k dispozici ZDE.
Alberto Zambelli, Riccardo Sgarra, Rita De Sanctis, Elisa Agostinetto, Armando Santoro & Guidalberto Manfioletti (2022) Heterogeneity of triple-negative breast cancer: understanding the Daedalian labyrinth and how it could reveal new drug targets,
Expert Opinion on Therapeutic Targets, 26:6, 557- 573, DOI: 10.1080/14728222.2022.2084380
Datum přípravy:
Listopad 2023
Schvalovací kód:
CS-TRO-0337
Návštěvou našich stránek souhlasíte
s používáním Nastavení souborů cookie
Gilead Sciences s.r.o.
Pujmanové 1753/10a
140 00 Praha 4 – Nusle
IČO: 24268551
© 1996 - 2025 Gilead Sciences s.r.o.
Všechna práva vyhrazena.