Trodelvy
Zkrácená informace o léčivém přípravku 
Triple negativní karcinom prsu (TNBC) je heterogenní subtyp, definovaný chybějící expresí estrogenového, progesteronového a HER2 receptoru (receptor 2 pro lidský epidermální růstový faktor).
Jedná se o agresivní formu onemocnění, s relativně nepříznivou prognózou ve srovnání s ostatními subtypy. Ještě před několika roky byla jedinou dostupnou léčbou konvenční chemoterapie s limitovaným klinickým benefitem. Z histopatologického pohledu jde nejčastěji o invazivní duktální karcinom s nízkým stupněm diferenciace, vzácné jsou případy low-grade onemocnění.
Bylo učiněno několik pokusů o definici subtypů TNBC na základě molekulárních charakteristik s cílem poskytnout pro klinickou praxi vodítko pro určení prognózy a doporučení léčby. Poslední klasifikace z roku 2015 (Burstein et al.) dělí TNBC do čtyř subtypů: luminální AR (luminal-androgen receptor, LAR), mezenchymální (MES), basal-like imunosuprimovaný typ (BLIS), basal-like imunoaktivovaný typ (BLIA).
Triple negativní karcinom prsu je charakterizován složitými genomovými alteracemi, nejčastější je somatická mutace TP53, dále řídící (driver) mutace v genech dráhy PI3K/AKT, vysoká chromozomální instabilita a další dle jednotlivých subtypů. Metastatický gBRCA mutovaný TNBC vykazuje zvýšenou citlivost na platinové deriváty (dvojnásobný počet léčebných odpovědí na karboplatinu ve srovnání s docetaxelem ve studii TNT) a na PARP inhibitory.
Olaparib a talazoparib byly schváleny pro léčbu HER2 negativního MBC (metastatického karcinomu prsu) s gBRCA1/2 mutací (na základě výsledků studie EMBRACA a OlympiAD). Olaparib je účinný také u jiných zárodečných mutací genů angažovaných v opravě DNA (zárodečná mutace PALB2 – 82 % parciálních remisí, somatické mutace BRCA1/2).
Olaparib je účinný v adjuvanci (studie OlympiA), kde zlepšoval 3leté přežití bez invazivního onemocnění (3letý iDFS 85,9 % vs. 77,1 %, HR 0,58; p< 0,001) a 3leté přežití bez vzdálené recidivy (3letý distant DFS 87,5 % vs. 80,4 %, p < 0,001). Léčba je dobře tolerována. TNBC je ve srovnání s jinými subtypy BC ideálním cílem pro imunoterapii (vysoká mutační nálož, vysoký stupeň infiltrace T-lymfocyty, vyšší podíl PD-L1 exprese).
Účinná je kombinace s chemoterapií (atezolizumab + nab-paklitaxel ve studii IMpassion130 v podskupině PD-L1 IC+, PFS benefit 2,5 měsíce a dále numericky a klinicky významné, avšak statisticky nesignifikantní prodloužení OS 7,5 měsíce; respektive paklitaxel nebo karboplatina + gemcitabin v kombinaci s pembrolizumabem ve studii Keynote 355 v podskupině PD-L1+, definované jako CPS≥10 při testování protilátkou 22C3, kde bylo dosaženo zlepšení mediánu PFS o 4,1 měsíce a OS). Imunoterapie byla účinná ve třech z pěti studií s neoadjuvantní léčbou (např. KEYNOTE-522, TNBC stádia II-III, pembrolizumab + neoadjuvantní chemoterapie paklitaxel/karboplatina a doxorubicin/cyklofosfamid, následovaná adjuvantní imunoterapií po operaci; léčba zlepšovala procento dosažených kompletních patologických remisí a přežití bez události a má doporučení FDA pro tuto indikaci).
Další skupinou nových léčiv pro mTNBC jsou nové konjugáty protilátka – léčivo (ADC). Jedním z nejvíce inovativních terapeutických agens pro mTNBC je sacituzumab govitekan, komplex protilátky proti TROP-2 receptoru (trophoblast cell surface antigen 2), který je exprimován na povrchu asi 88 % buněk triple negativního karcinomu prsu, ale vzácně na zdravých buňkách, a aktivního metabolitu irinotekanu SN-38, který je silným inhibitorem topoizomerázy 1. Poškození nádorové buňky vede k apoptóze a buněčné smrti. Ve studii fáze III ASCENT bylo 529 pacientek, předléčených nejméně dvěma liniemi chemoterapie, z toho alespoň jednou pro pokročilé onemocnění, randomizováno k podání sacituzumabu govitekanu (SG) nebo chemoterapie dle volby lékaře.
Sacituzumab govitekan signifikantně zlepšoval PFS (5,6 vs. 1,7 měsíce) a přibližně zdvojnásobil celkové přežití (12,1 vs. 6,7 měsíce) ve srovnání s konvenční chemoterapií. Jiným novým komplexem protilátka – léčivo (ADC) je trastuzumab deruxtekan (T-DXd), který je tvořen anti-HER2 monoklonální protilátkou trastuzumabem a chemoterapií, derivátem exatecanu. Trastuzumab deruxtekan je účinný u HER2-low metastatického karcinomu prsu díky tzv. bystander efektu, kdy se uvolněné cytostatikum z HER2+ buňky dostává do jejího okolí a následně také do buněk, které HER2 receptor na svém povrchu nenesou, a indukuje v nich apoptózu.
V klinických studiích fáze II byly testovány antiandrogeny (bicalutamid a enzalutamid), které neprokázaly klinicky významný benefit v monoterapii, testují se kombinace s chemoterapií, PI3K inhibitory, a CDK4/6 inhibitory.
Doposud nejsou k dispozici data pro použití mimo rámec klinické studie. Asi 35 % TNBC má alteraci v dráze PI3K/AKT1/PTEN (aktivační mutace PI3K katalytické podjednotky alfa nebo AKT1, ztráta funkce PTEN). Inaktivace P53 vede k aktivaci dráhy PI3K/AKT/mTOR. V současné době je zkoumána kombinace alpelisib + nab-paklitaxel (OR 59 %, medián PFS 8,7 měsíce, maximální efekt u pacientů s PIK3CA mutací v tumoru nebo ctDNA, PFS 11,9 vs. 7,5 měsíce), capivasertib (pan-AKT inhibitor) + paklitaxel se zlepšením účinnosti v parametrech PFS a OS, a konečně ipatasertib. Ve studiích fáze III je testován capivasertib (CAPItello-290) a alpelisib (EPIK-B3). Dráha MAPK (mitogen-activated protein kinase pathway) hraje významnou roli v iniciaci a progresi nádorového onemocnění, nicméně incidence mutací v rodině RAS a RAF metodou NGS je malá (méně než 2 %). Dráha RAS/MAPK je velmi úzce propojena s ostatními dráhami, zvýšená exprese MAPK byla pozorována u metastického postižení uzlin ve srovnání s primárním tumorem a může tedy hrát významnou roli v procesu metastazování.
Aktivita MEK inhibitorů v experimentu byla nízká, pravděpodobně z důvodu kompenzatorní aktivace alternativních nitrobuněčných drah signální transdukce. Kombinované strategie byly zatíženy vysokou toxicitou.
V aktivním testování je ve studii fáze II binimetinib v kombinaci s avelumabem a lipozomálním doxorubicinem, dále orální CDK7 inhibitor samuraciklib, léčba cílená na epigenetické regulátory. Zlepšení výsledků u pacientek s TNBC je výzvou pro precizní onkologii.
Souhrn článku sepsala MUDr. Marta Krásenská
Zkrácená informace o léčivém přípravku TRODELVY k dispozici ZDE.