Imunoterapie v léčbě časného triple negativního karcinomu prsu 

Triple negativní karcinom je prognosticky nejméně příznivým typem nádoru prsu. Systémová léčba časného stadia dlouhé roky spočívala pouze v chemoterapii (CHT). V minulosti byly zkoušeny desítky nových léčebných molekul ve snaze zlepšit prognózu nemocných, nicméně žádná nepronikla do běžné klinické praxe. Až v poslední době PARP inhibitory a zejména pak léčba checkpoint inhibitory zásadnějším způsobem mění pravidla hry v léčbě časného TNBC.  

V porovnání s jinými typy nádoru prsu má TNBC největší mutační nálož, což je obecně ukazatel vyšší účinnosti imunoterapie. Přestože v léčbě pokročilého karcinomu prsu jsou checkpoint inhibitory již nějaký čas používány, jejich efektivita v terapii časného onemocnění byla dlouhou dobu nejasná. Přesvědčivé výsledky přinesla studie KEYNOTE-522, což byla studie fáze 3, kam byly zařazeny pacientky s TNBC druhého a třetího stadia, které absolvovaly neoadjuvantní CHT + pembrolizumab / placebo, následovala operace a po ní adjuvantní pembrolizumab / placebo. Primárním cílem byla četnost pCR a event-free survival (EFS). Četnost pCR byla zvýšena v rameni s pembrolizumabem na 64,8 % oproti 51,2 % v rameni se samotnou CHT (p < 0,0001), 3letý EFS pak byl 84,5 % oproti 76,8 %. Na základě této studie Úřad pro kontrolu potravin a léčiv v USA (FDA) a Evropská léková agentura (EMA) schválili pembrolizumab v léčbě časného TNBC. 

Přes své nezpochybnitelné úspěchy studie KEYNOTE-522 nedokázala identifikovat biomarker, který by dokázal spolehlivě predikovat účinnost léčby checkpoint inhibitory. Ačkoliv PD-L1 pozitivita je dobrým prediktivním markerem léčebné odpovědi u metastatického TNBC, u časného onemocnění se tato skutečnost nepotvrdila. Jako slibným markerem účinnosti imunoterapie se jeví přítomnost tumor infiltrujících lymfocytů (TILs) v nádoru. Dalším zkoumaným faktorem je hlavní histokompatibilní komplex 2 (major histocompatibility complex 2 – MHC2), jehož exprese na nádorových buňkách identifikovala pacientky, které profitovaly z přidání imunoterapie k neoadjuvantní CHT ve studii I-SPY2. Zajímavě se pak jeví gen CD274, který kóduje protein PD-L1. Metastatický TNBC s amplifikací tohoto genu vykazuje lepší léčebnou odpověď na imunoterapii, což dává naději, že by amplifikace tohoto genu mohla být účinným prediktivním faktorem i u časného onemocnění. Významnými pozitivními prognostickými faktory v léčbě časného TNBC jsou dosažení pCR a nedetekovatelná cirkulující nádorová DNA (ctDNA) po neoadjuvantní léčbě. U pacientek které dosáhnou takto výborné léčebné odpovědi, je na zvážení možná deeskalace léčby o adjuvantní pembrolizumab, nicméně dokud tyto závěry nepotvrdí prospektivní studie, je pembrolizumab v adjuvanci nadále doporučován. 

Cena ze zlepšení léčebných výsledků, kterou s sebou imunoterapie přináší, jsou imunitně podmíněné nežádoucí účinky (irAEs). Ve studii KEYNOTE-522 byla nejčastějšími nežádoucími účinky infuzní reakce, hypo a hyperthyroidismus, kožní toxicita, pneumonitida, kolitida a hypofyzitida. Přestože většina těchto nežádoucích účinků je pouze přechodných, u malého procenta případů zůstávají trvalé, čímž značně snižují kvalitu života pacientek. Vyvstává také obava ohledně vlivu imunoterapie na plodnost, zejména vezmeme-li v potaz, že TNBC se často vyskytuje u mladých pacientek. Před zahájením léčby checkpoint inhibitory je tedy nutné s pacientkou probrat potenciální benefity, ale i rizika léčby a v případě objevení irAEs je včas rozpoznat a správně léčit. 

Eskalace léčby o imunoterapii naprosto zásadně zlepšuje prognózu pacientek s časným TNBC a je významným milníkem v léčbě tohoto onemocnění. Jako každý vědecký objev s sebou přináší řadu otázek, na které ještě neznáme odpovědi, a do budoucna bude nutné provést řadu prospektivních studií, abychom mohli tuto léčebnou modalitu využívat co možná nejúčinněji a zároveň nejbezpečněji. 

Souhrn článku sepsal MUDr. Jan Šustr, Ph.D.