Trodelvy
Zkrácená informace o léčivém přípravku 
Konstituční methylace BRCA1 a riziko výskytu TNBC a high-grade serózního karcinomu vaječníků
Asi 25 % všech triple negativních karcinomů prsu (TNBC) a 10–20 % high-grade serózních ovariálních karcinomů (HGSOC) nese metylaci promotoru genu BRCA1. Přestože výskyt metylací BRCA1 v nenádorové tkáni u jednotlivců byl v minulosti opakovaně popsán, jednalo se vždy o pacienty s již známou malignitou. Potenciální význam metylací BRCA1 pro vlastní vznik sporadických TNBC nebo HGSOC doposud nebyl objasněn. Cílem této studie bylo vyhodnotit potenciální souvislost mezi výskytem metylací promotoru BRCA1 u leukocytů a následným rizikem vzniku těchto malignit. Studie designovaná jako case-control zahrnovala ženy účastnící se projektu Women’s Health Initiative, kterým do té doby nebylo zjištěno nádorové onemocnění.
V průběhu sledování se u 637 žen vyskytl TNBC a u 511 žen HGSOC, k nim byly jako kontrolní skupiny přiřazovány ženy, u nichž nedošlo k rozvoji těchto malignit (1841 u TNBC a 2982 u HGSOC). Nádorové onemocnění bylo potvrzeno centrální kontrolou lékařské dokumentace. Vzorky krve, které byly vstupně odebírány byly analyzovány na metylaci promotoru BRCA1 metoudou masivního paralelního sekvenování v centrální laboratoři (Mohn Cancer Research Laboratory, Bergen, Norsko) v letech 2019–2022. Asociace mezi přítomností metylací BRCA1 v leukocytech a incidencí TNBC a HGSOC byly analyzovány pomocí Coxovy regrese proporcionálních rizik.
Skupina cílená na sledování incidence TNBC čítala celkem 2478 žen (637 s rozvojem nádoru, 1841 zdravých kontrol) a skupina cílená na sledování incidence HGSOC čítala celkem 3493 žen (511 s rozvojem nádoru, 2982 zdravých kontrol). V obou skupinách výrazně převažovaly bělošky (82,6 % a 93,2 %), v menší míře byly zastoupeny černošky (13,2 % a 3,6 %), hispánky (2,3 % a 3,3 %), asiatky (1,9 % a 0,9 %), v minimálním zastoupení pak další minoritní etnika.
Medián věku při vstupu do studie byl 62 let (rozmezí: 50–79 let). Medián intervalu do rozvoje malignity činil 9 let u TNBC a 10 let u HGSOC. Metylované alely BRCA1 byly v kontrolních skupinách přítomny u 5,5 % žen. Metylace BRCA1 byly signifikantně spojeny s vyšším rizikem vzniku TNBC (metylace přítomna u 12,4 % žen; HR: 2,35; 95 % CI: 1,70-3,23; P < 0,001) a rovněž s vyšším rizikem vzniku HGSOC (metylace přítomna u 9,4 %; HR: 1,93; 95 % CI: 1,36–2,73; P < 0,001). Následně byla provedena subanalýza zaměřená na pacientky, u nichž došlo k rozvoji malignity po více jak 5 letech od zařazení do sledování, respektive odběru krevních vzorků. Tato subanalýza přinesla obdobné výsledky (TNBC: HR: 2,52; 95 % CI: 1,75–3,63; P < 0,001; HGSOC: HR: 1,82; 95 % CI: 1,22-2,72; P = 0,003).
U jednotlivců nebyly metylace BRCA1 haplotypově specifické. Je zajímavé, že metylace promotoru BRCA1 byly pozorovány na stejné alele, což svědčí pro klonální expanzi z jediné metylační události. Ve studii nebyla nalezena žádná souvislost mezi metylací BRCA1 a stavem zárodečných patogenních variant genu, respektive přítomností gametických mutací BRCA1.
Výsledky této rozsáhlé studie ukazují, že konstituční metylace promotoru BRCA1 v normální tkáni jsou významně asociovány se zvýšeným rizikem vzniku TNBC a HGSOC a představují tak potenciální prediktor rozvoje těchto malignit. Tato zjištění jsou poměrně závažná a rozhodně vyžadují další intenzivní výzkum, k jejich ověření a případně i zařazení takových pacientek do specificického screeningu karcinomu prsu a ovaria.
Souhrn článku sepsal doc. MUDr. Ondřej Fiala, Ph.D.