Mikroglie podporují protinádorovou imunitu a potlačují rozvoj mozkových metastáz u karcinomu prsu

Mozkové metastázy karcinomu prsu jsou, stejně jako primární nádory mozku, infiltrovány tzv. tumor asociovanými makrofágy (TAMs). Funkční studie na modelech s cílenou deplecí tumor asociovaných makrofágů přisuzují této skupině buněk protizánětlivý a protumorogenní efekt. V mozku mezi TAMs kromě standardních monocytů, makrofágů a jiných buněk myeloidní řady řadíme také mikroglie. Jedná se o specializované tkáňově specifické makrofágy, které plní funkci první obranné linie imunitního systému v CNS. Dosud nebylo jasné, zda se zmíněná protumorogenní vlastnost TAMs vztahuje také na mikroglie. Autoři tohoto článku zaměřili svou pozornost právě na funkci mikroglií v protinádorové imunitě u mozkových metastáz karcinomu prsu (breast cancer brain metastasis, BCBM). Zjistili, že tyto buňky naopak plní roli prozánětlivou a tumor suprimující.

U mikroglií sledovaných na myších modelech byla podle analyzované genové exprese v reakci na metastatický proces v mozku pozorována aktivace tří klíčových prozánětlivých buněčných programů:
1) odpověď na interferon, 2) antigenní prezentace a 3) produkce cytokinů. Aktivace těchto programů byla následně potvrzena u několika typů BCBM na myších modelech s pomocí průtokové cytometrie, in situ
imunofluorescence a cytokinové array.

V dalším kroku byl zkoumán myší model FIRE-knockout (FIRE-KO), u kterého jsou postrádány mikroglie, ale zároveň je zachována většina zbývajících monocytů, makrofágů a jiných myeloidních buněk nacházejících se v CNS. U myších FIRE-KO modelů došlo po intrakraniální aplikaci nádorových buněk EO771 při pozorování pomocí in vivo bioluminiscenční metody k rychlejšímu rozvoji tumorózních ložisek. U všech čtrnácti FIRE-KO modelů byly nádorové buňky v CNS úspěšně uchyceny, u FIRE-wildtype (FIRE-WT) modelů pouze u 11 z 19 zvířat. U FIRE-KO a FIRE-WT bylo následně srovnáno také zastoupení imunitních buněk po aplikaci EO771 a u modelů bez mikroglií byl zjištěn pokles všech podtypů T-lymfocytů včetně CD4+, CD8+ a Treg a téměř úplná absence NK a NKT buněk. Z toho bylo vyvozeno, že role mikroglií v protinádorové obraně tkví v aktivaci NK buněk, NKT buněk a T-lymfocytů.

Myšlenka spolupráce mikroglií s T-lymfocyty byla podpořena navazujícím experimentem na myších modelech s deplecí T-lymfocytů. Při absenci T-lymfocytů byl u mikroglií aktivován zejména program „odpovědi na interferon“ se silněji exprimovaným markerem BST2 a program produkce „cytokinů“ s antigenem CD63, výrazně nižší bylo zastoupení mikroglií s aktivovaným programem antigenní prezentace, CD74. Na základě tohoto výsledku bylo usouzeno, že pro kompletní aktivaci mikroglií je přítomnost T-lymfocytů nezbytná.

Konečně byla teze reciproční aktivace mikroglií a T-lymfocytů zkoumána na humanizovaném myším modelu, na kterém bylo prokázáno, že u lidských mikroglií dochází při metastatickém procesu v CNS k aktivaci podobných programů jako u výše popsaných myších mikroglií. U vzorků lidských mozkových metastáz karcinomu prsu byla následně zjištěna pozitivní korelace mezi vyšším zastoupením mikroglií v nádorovém mikroprostředí (zejména mikroglií s aktivovaným programem antigenní prezentace) a prodlouženým celkovým přežitím.

Role mikroglií je tedy podle těchto poznatků oproti zmiňované tumorogenní roli TAMs přesně opačná – ve spolupráci s T-lymfocyty podporují rozvoj zánětlivé reakce a potlačují růst nádoru.

Souhrn článku sepsal MUDr. Jan Kindl

Zpět na úvodní článek