Pembrolizumab v léčbě časného triple negativního karcinomu prsu – studie KEYNOTE-522 

KEYNOTE-522 je randomizovaná, dvojitě zaslepená studie fáze 3, do které byly zařazeni pacienti s nemetastatickým triple negativním karcinomem prsu (TNBC), ve výkonnostním stavu 0–1 dle ECOG a s dobrou orgánovou funkcí.

Pacienti byli rozděleni náhodně poměrem 2 : 1 do skupiny s pembrolizumabem a placebem. Studie byla rozdělena do neoadjuvantní a adjuvantní fáze. V neoadjuvantní fázi pacienti dostávali pembrolizumab v dávce 200 mg jednou za 3 týdny nebo placebo. Společně se studiovou léčbou pacienti podstupovali CHT, první 3 měsíce ve schématu karboplatina + paclitaxel a poté další 3 měsíce v kombinaci doxorubicin/epirubicin + cyclofosfamid. 3–6 týdnů po posledním cyklu léčby následoval operační výkon – totální mastektomie nebo prs záchovný výkon. V adjuvantní fázi následovala pooperační radioterapie (v případě, že byla indikována) a adjuvantní pembrolizumab, opět v dávce 200 mg jednou za 3 týdny do maximálního počtu 9 cyklů (společně s neoadjuvantní fází maximálně 17 cyklů). Vzorky nádorů byly testovány na PD-L1 pozitivitu a tumory s combined positive score (CPS) 1 nebo vyšší byly brány jako PD-L1 pozitivní, nicméně pacienti byli do studie zařazeni bez ohledu na jejich PD-L1 status. Primárními cíli studie byla četnost patologických kompletních odpovědí (pCR) a event-free survival (EFS). Mezi sekundární cíle patřilo celkové přežití (OS) a  EFS a četnost pCR ve skupině PD-L1 pozitivních pacientů.  

Do studie bylo mezi březnem 2017 a zářím 2018 zařazeno 1174 pacientů, 784 pacientů bylo zařazeno do ramene s pemrolizumabem a 390 do ramene s placebem, v době posledního hodnocení výsledků studie v březnu 2021 byl medián doby sledování 39,1 měsíce. Četnost pCR byla zvýšena v rameni s pembrolizumabem na 64,8 % oproti 51,2 % v rameni se samotnou CHT (p < 0,0001). Odhadovaný 3letý EFS byl 84,5 % ve skupině s pembrolizumabem a 76,8 % ve skupině s placebem.  Zlepšení 3letého EFS bylo konzistentní ve všech skupinách nemocných, a to včetně skupiny PD-L1 negativních pacientů. Data celkového přežití byla v době analýzy nezralá, ve skupině s pembrolizumabem zemřelo 80 pacientů a odhadované OS ve 36 měsících bylo 89,7 %, v rameni s placebem zemřelo 55 pacientů a odhadované OS ve 36 měsících zde bylo 86,9 %. Co se týče bezpečnosti, nežádoucí účinek (NÚ) grade 3 a vyšší byl zaznamenán u 77,1 % pacientů léčených pembrolizumabem + CHT  a u 73,3 % pacientů léčených placebem + CHT. Ukončení léčby z důvodu toxicity bylo nutné u 27,7 % nemocných ve skupině s pembrolizumabem a 14,1 % ve skupině s placebem. Byly nahlášeny 4 (0,5 %) úmrtí ve spojitosti s léčbou v rameni s pembrolizumabem a 1 (0,3 %) úmrtí v rameni s placebem. Nejčastějšími NÚ, které byly alespoň o 5 % častější ve skupině s pembrolizumabem, oproti skupině s placebem, byly febrílie, hypothyreóza, průjem, exantém, nechutenství a hypokalémie. Imunitně podmíněné NÚ byly nepřekvapivě častější ve skupině s pembrolizumabem (33,5 %), oproti skupině s placebem (11,3 %), nicméně pouze 12,9 % bylo grade 3 a vyšší. Zajímavostí je, že většina imunitně podmíněných NÚ se vyskytla v neoadjuvantní fázi studie. 

KEYNOTE-522 prokázala, že přidáním pembrolizumabu do léčebného schématu časného TNBC, významně zlepšíme prognózu nemocných. Pacienti měli snížené riziko rekurence onemocnění, která by znemožnila provedení operace, lokální recidivy, generalizace, vzniku jiného primárního nádoru nebo smrti o 37 %. Vyšší četnost pCR a prodloužení EFS bylo patrné ve všech skupinách nemocných, a to bez ohledu na PD-L1 pozitivitu. Naproti tomu ve studii KEYNOTE-355 vedlo přidání pembrolizumabu k prodloužení intervalu do progrese (PFS) v léčbě metastatického TNBC pouze ve skupině s CPS 10 a vyšší. Tyto závěry naznačují, že PD-L1 pozitivitu nelze samostatně využít k predikci účinnosti imunoterapie u časného TNBC, na rozdíl od metastatického onemocnění. Stran bezpečnosti léčby nebyly zjištěny nové zásadní informace. Nežádoucí účinky patrné ve skupině CHT + pembrolizumab byly ve shodě se známými bezpečnostními profily chemoterapie a imunoterapie. Přidáním pembrolizumabu nedošlo ke snížení účinku CHT a ani nevedlo k zásadnímu zvýšení NÚ spojených s CHT. Nejčastějšími imunitně podmíněnými NÚ byly endokrinopatie a kožní toxicita a byly většinou dobře zvládnutelné přerušením léčby nebo nasazením kortikoidů. Negativem zůstává, že některé z imunitně podmíněných NÚ zůstávají trvalé a vyžadují dlouhodobou léčbu, což je nutné vzít na vědomí před zahájením léčby imunoterapií.

Výsledky studie KEYNOTE-522 podporují užití pembrolizumabu + chemoterapie na bázi platinového derivátu, taxanu a antracyklinu v léčbě vysoce rizikového, časného triple negativního karcinomu prsu, bez ohledu na PD-L1 pozitivitu. 

Souhrn článku sepsal MUDr. Jan Šustr, Ph.D.