Trodelvy
Zkrácená informace o léčivém přípravku 
Rodina adenozinových deamináz působících na RNA (tzv. ADAR – adenosine deaminase acting on RNA, subpopulace ADAR1, 2 a 3) je skupinou enzymů vázajících se na dvouvláknovou RNA (dsRNA) a katalyzujících hydrolytickou deaminaci adenozinu na inozin (tedy fungujících jako A>G mutace).
ADAR1 je exprimován prakticky ve všech tkáních a jeho dysregulace je spojena s výskytem širokého spektra malignit, neurologických a imunitních chorob. ADAR1 je známým onkogenem s vysokou expresí, zejména u karcinomu prsu a prokázaným kratším přežitím korelujícím se stupněm jeho exprese. Předchozí práce potvrzují, že buněčné linie různých subtypů karcinomu prsu vykazují při ztrátě ADAR1 zpomalení nádorového růstu a zvýšenou aktivitu apoptózy a především u triple negativního karcinomu prsu (TNBC) je jeho ztráta spojena s defekty v iniciaci nádorového bujení a růstu.
V této studii se výzkum zaměřil na mechanismus, kterým ADAR1 reguluje globální transkriptom u TNBC k dosažení onkogenního účinku. Bylo provedeno mRNA a miRNA sekvenování k identifikaci ADAR1-regulovaných onkogenních cílů prostřednictvím genové expresní analýzy. Byly zkoumány dvě miRNA: miR-27a-5p a miR-4485-3p, které hrají roli v růstu a motilitě TNBC. Současně proběhla analýza vysoce prevalentního kódujícího úseku FLNB (filamin B), jenž funguje také jako onkogenní stimulus nádorového růstu a invazivity.
Ve studii bylo prokázáno, že miR-27a-5p a miR-4485-3p upregulované při ztrátě ADAR1 inhibují progresi buněčného cyklu a miR-27a-5p navíc potlačuje nádorovou invazivitu a současně podporuje IL6/TNF expresi v buňkách TNBC. Zánětlivé cytokiny mohou hrát duální roli v nádorovém růstu a metastazování nicméně výsledky této studie potvrzují vliv ztráty ADAR1 na potlačení nádorového růstu a invazivity dokonce i v prostředí s upregulovanými prozánětlivými cytokiny. Predikce pro miRNA upregulované při ztrátě ADAR zjistila zvýšenou aktivitu genů zapojených v buněčném cyklu a motilitě. Byla potvrzena přímá vazba miR-4485-3p na onkogeny GALNT14 a PARK7, které pravděpodobně přispívají k tumor supresorové roli této miRNA. Přímá vazba miR-27a-59 nicméně prokázána nebyla. Nepodařilo se také zjistit adenozin-inozinovou editaci ani jedné pri-miRNA pomocí Sangerova sekvenování. Dysregulace miRNA procesování může být ovšem iniciována i nepřímým efektem, neboť ADAR1 reguluje transkriptom globálně. Znovunavození exprese ADAR1 po jeho předchozí ztrátě (knockdown) snižuje expresi miR-27a-5p, ale nikoliv miR-4485-3p, což naznačuje, že miR-4485-3p může být regulována nepřímo. Zajímavé je, že DICER1 je snížen u vyřazených ADAR1 buněk (knockdown), což by mělo snižovat expresi miRNA, ale jelikož dochází k opaku, tak nejspíše aktivita ADAR1 (která působí opačným směrem) tento efekt více než kompenzuje.
Dalším důležitým zjištěním byla identifikace vysoce prevalentního FLNB editačního lokusu (chr3:58156064) majícího úlohu v potlačování růstově a invazivně supresorových aktivit daného proteinu. Navíc se prokázalo, že FLNB editace zabraňuje jaderné lokalizaci proteinu – tento mechanismus může ovlivňovat invazivitu (ve smyslu jejího zvýšení) tím, že snižuje supresi EMT (epithelial mesenchymal transition) prostřednictvím nukleární FLNB. Mechanismus, kterým editace FLNB modifikuje lokalizaci proteinu, zůstává nejasný, ačkoliv editační lokus (edit site) spadá do regionu důležitého pro proteinové interakce a může ovlivňovat klíčové vazebné afinity. Sousední editační místo lokalizované jak ve FLNA, tak FLNB (Q2341R/Q2296R) na myších modelech vykazuje tucty rozdílných proteinových interakcí u editovaných versus needitovaných FLNA (žádná FLNA nebo FLNB editace nebyla v této studii identifikována mimo FLNB-M2293V). Je tedy hypotéza, že M2293V editace redukuje FNLB aktivitu cestou disrupce vazebných partnerů a následně ovlivněním jeho lokalizace.
Souhrn:
ADAR1 je zásadním onkogenem u triple negativního karcinomu prsu. Ztráta ADAR1 exprese je spojena s následnou upregulací dvou miRNA: miR-27a-5p a miR-4485-3p, což má za následek supresi nádorového růstu a invazivity. Současně byl prokázán vliv editace filaminu B (FLNB chr3:58156064) na promoci nádorového růstu a invazivity prostřednictvím aktivace epitelio-mesenchymální tranzice (EMT). Tato práce tedy popisuje několik nových mechanismů ADAR1 řízené onkogeneze u triple negativního karcinomu prsu a poskytuje tedy návod pro vývoj léčebných strategií zaměřených na tyto nové onkogenní cíle u vysoce agresivního subtypu karcinomu prsu s dosud velmi omezenými terapeutickými možnostmi.
Souhrn článku sepsal MUDr. Adam Paulík